Zu den minimalen Anforderungen gehören die Betriebssysteme Windows XP, Vista oder Windows 7 in Verbindung mit einem Intel Core 2 Duo 2.0 Ghz oder einem AMD Athlon 64 X2 2.0 Ghz und einem GByte Arbeitsspeicher. Desweiteren ist die Rede von 10 GByte freiem Festplattenspeicher, 256 MByte Video Memory und einer nVidia GeForce 7600 oder ATI Radeon HD 2600.
Empfohlen wird hingegen der Einsatz eines Intel Core 2 Duo 2.4 Ghz oder AMD Athlon 64 X2 2.6 Ghz mit 2 GByte RAM. Im Hinblick auf die Grafikkarte ist die Rede von einer nVidia GeForce 8800 GTS oder einer ATI Radeon HD 3850 mit mindestens 512 MByte Video Memory. In beiden Fällen wir überdies eine mit DirectX kompatible Soundkarte angeführt.
Zudem ist wegen der Steam-Nutzung eine einmalige Online-Authentifizierung notwendig, um Duke Nukem Forever spielen zu können.
Ende März dieses Jahres wurde bekannt, dass sich die Veröffentlichung von Duke Nukem Forever für den PC, die Playstation 3 und die Xbox 360 weiter verzögern wird. Als neuer Termin für das Release wurde der 10. bzw. 14. Juni festgelegt, je nachdem ob man sich in den Vereinigten Staaten oder dem Rest der Welt befindet. In Deutschland wird das Videospiel von der USK ab 18 Jahren eingestuft. Dennoch wird Duke Nukem Forever unzensiert erscheinen.