Insgesamt soll es vier verschiedene Spielmodi geben: Dukematch, Team Dukematch, Capture the Babe und Hail to the King. Zudem können sich voraussichtlich nur acht Spieler zur gleichen Zeit auf einer Karte bewegen. Zum Release des Titels werden zehn unterschiedliche Karten angeboten.
Bei dem Mehrspielermodus von Duke Nukem Forever werden alle Spieler als Duke persönlich antreten. Abhängig vom gewählten Team werden sich die Spieler nur anhand von der jeweiligen Shirt-Farbe unterscheiden, heißt es in dem Artikel.
Anders als im Singleplayermodus wird es für einige Mehrspielermaps auch ein Jetpack geben.
Die Spieler des Multiplayermodus können grundsätzlich für bestimmte Aktionen Erfahrungspunkte sammeln und diese verwenden, um den eigenen Duke anzupassen.
In den Vereinigten Staaten wird das Videospiel am 3. Mai 2011 auf den Markt kommen. Drei Tage später erscheint Duke Nukem Forever dann auch in Deutschland für den PC, die Xbox 360 und die Playstation 3.